在模拟动物的人类遗传疾病时出现缺陷

我的实验室位于南加州大学凯克医学院，其实验室使用斑马鱼对影响面部的人类先天缺陷进行建模。当我告诉人们这一点时，他们通常会怀疑鱼类生物学与人类健康有任何关系。

但是斑马鱼拥有像我们一样的骨架，大体上包含相同类型的器官，并且对于基因研究至关重要的是，它们共有许多共同的基因。我的团队利用这些遗传相似性为一些人类先天性缺陷创建了斑马鱼模型，包括Saethre-Chotzen综合征(其中颅骨异常融合在一起)和早发性关节炎。

与鱼类相似，我们的身体在大约25,000个基因的控制下发育。诀窍是找出每个基因的作用。像基于CRISPR的分子剪刀这样的惊人进展，刚刚获得了诺贝尔化学奖，它使我们能够精确地改变基因，而设计人员使用的化学试剂可以使特定基因沉默。但是，在我们小组发表于《自然》杂志的一项最新研究中，我们发现这些工具仍然远远不够完善。尽管CRISPR现在使我们能够有效地产生能够将人类疾病突变传递给下一代的实验动物，但有人质疑仅将CRISPR注入胚胎中或使用名牌化学物质沉默基因就可以准确地模拟人类遗传疾病的说法受到质疑。

斑马鱼的出现作为人类遗传疾病的模型

寻找导致特定的先天缺陷或迟发性疾病的精确突变可能是繁琐的工作。在人类基因组是由所谓的DNA核苷酸3十亿积木，只是改变了这些人能造成毁灭性的出生缺陷。

为了弄清楚我们是否已在人类中识别出正确的致病突变，我们通常对实验动物的基因组进行相同的改变。然后，我们对这些动物进行繁殖，以产生具有该疾病突变的婴儿，并寻找与人类患者相似的缺陷外观。

我们研究斑马鱼是因为它们很小，这意味着我们可以种植成千上万种不同的转基因动物。我们通常使用CRISPR来改造将基因断裂突变传给下一代的鱼类。

然后，我们研究与缺乏这些基因的人类相似的缺陷的外观-本质上是创建遗传疾病的个性化斑马鱼化身。由于斑马鱼的胚胎是透明的，并且在母亲以外迅速发育，因此对于了解人类疾病突变如何破坏正常发育特别有用。