微小的生物包装使药物成为移植排斥的心脏

对于在不久的将来接受心脏移植手术的患者，古老的格言“好东西装在小包装中”可能成为人们赖以生存的语言。在最近的一项研究中，约翰霍普金斯医学院和美国国家癌症研究所(NCI)的研究人员在小鼠中证明，通过将其包装在一个微小的三维空间中，可以轻松地将一种有前途的抗排斥药直接递送到移植心脏周围的区域蛋白凝胶茧称为水凝胶。最重要的是，研究人员说，这种药物的释放会随着时间的流逝而扩展，使其具有高度可调节性，并且不再需要日常用药来控制排异反应。

研究结果发表在2020年8月18日的《小》杂志上。

防止移植心脏排斥通常是Catch-22的情况。如果给器官接受者大量的免疫抑制药物，可能会有严重的副作用，包括肾脏损害，高血压，血糖失衡甚至淋巴瘤。降低剂量对于整体健康可能更安全，但会增加无法正确控制排斥反应并失去移植心脏的风险。

研究人员说：“需要的是一种药物递送方法，该方法只能在需要时使用抗排斥药物;保护药物免于过早降解;并在需要的时间内保持高浓度，以重新训练免疫系统。”作者乔治·雷蒙迪(Giorgio Raimondi)，理学硕士，博士学位，约翰·霍普金斯大学医学院整形外科和重建外科助理教授。

Raimondi解释说：“两项较早的研究使用水凝胶方法成功地将常规的免疫抑制药物传递到其他部位，这促使我们尝试将其用于移植的心脏。” “此外，由NCI弗雷德里克国家癌症研究实验室的研究小组在Joel Schneider博士(研究的合著者)的带领下进行了研究，结果表明水凝胶药物包装可以通过注射器给药。”

这些研究人员想提供给移植心脏的药物是托法替尼，它是一种抑制细胞进程的抑制剂，通过这种机制，细胞可以提醒其接受与炎症诱导蛋白(称为细胞因子)结合的能力。在对机体内外来入侵者的正常免疫反应中，细胞因子在警告特定的白细胞(T淋巴细胞)攻击和清除威胁细菌或病毒方面起着至关重要的作用。但是，存在心脏移植的细胞因子可以指导免疫系统破坏移植物。

为了查看是否可以使用水凝胶快递剂来递送托法替尼，研究人员首先将小鼠心脏移植到了受体小鼠的脖子上，以创建人类移植的动物模型。接下来，他们将tofacitinib与小蛋白质片段溶液混合，在24小时的孵育过程中将自身组装在药物周围，Raimondi将其比作“使自己的晶体”试剂盒在儿童中流行。

研究主要作者，弗雷德里克博士后NCI前研究员Poulami Majumder博士说：“我们发现将tofacitinib制成晶体可以最好地控制药物从水凝胶中扩散的方式。” “所得的'微晶托法替尼水凝胶'或MTH非常稳定，将被包封的药物保存在原始状态，只需使用注射器就可以在移植部位注射。”

研究人员与另一种免疫抑制剂药物CTLA4-Ig串联测试了小鼠模型中的MTH递送系统，该药物单独注射。这是首次尝试这种特定的联合疗法。

为了确定MTH的递送位置是否重要，研究人员在移植部位和小鼠尾巴附近，局部注射了包装好的药物。如预期的那样，只有局部注射的小鼠组显示出移植物存活时间的显着增加。

Raimondi说：“在局部注射组中，移植心脏的平均存活期约为125天，而在远离移植的地方注射了MTH的小鼠则只有35天。” “我们还测试了前一组的血浆，仅发现了最小的托法替尼痕迹，这意味着甲状旁腺激素的递送使药物保持靠近移植部位，并使它与CTLA4-Ig协同作用，从而提供了对器官的增强和持久保护。 ”

Raimondi说，如果不使用tofactinib / CTLA4治疗，移植的小鼠心脏会在10天内停止跳动。

Raimondi表示，将MTH用作药物递送系统的优势之一在于，水凝胶在5至20天的时间内缓慢释放其含量，并且由于其具有生物相容性，非炎症性和可生物降解性，因此不会引起其他并发症。他和他的同事认为，使用晶体工程技术进一步改善水凝胶胶囊的性能，可以更好地控制释放速率，这是在尝试进行人体试验之前必须达到的一个关键目标，或者可以使胶囊“可调”以进行释放仅在移植的心脏受到免疫系统攻击时才用药。

研究人员还认为，通过额外的研究和测试，MTH递送系统可用于对抗心脏以外的移植器官排斥反应以及自身免疫性疾病的治疗。