机器人数学和智能手机如何引领研究人员实现药物发现的突破

对于我们人类而言，健康的大脑处理身体运动的所有微小细节，而不需要有意识的关注。对于无脑机器人来说并非如此 - 事实上，计算机器人运动是其自身的科学子领域。

我在华盛顿大学蛋白质设计研究所的同事已经找到了如何应用最初设计的算法，以帮助机器人转向完全不同的问题：药物发现。该算法帮助解锁了一类称为肽大环化合物的分子，这些分子具有吸引人的药物特性。

一小步，一个巨大的飞跃

编程运动的机器人专家将其设想为他们所谓的“自由度”。例如，拿一个金属臂。肘部，腕部和关节是可移动的，因此包含自由度。每个手指的前臂，上臂和各个部分都没有。如果你想编程一个android来伸出并抓住一个物体或采取一个计算步骤，你需要知道它的自由度是什么以及如何操纵它们。

肢体的自由度越大，其潜在运动就越复杂。即使是简单的机器人肢体所需的数学计算也是令人惊讶的深奥 ; 该领域的父亲费迪南德·弗罗伊登斯坦(Ferdinand Freudenstein)曾经将一个肢体运动的计算称为“ 珠穆朗玛峰的运动学”。

Freudenstein 在20世纪50年代计算机时代的黎明时期开发了他的运动学方程。从那时起，机器人专家越来越依赖算法来解决这些复杂的运动学难题。特别是一种算法 - 被称为“广义运动闭合” - 击败了七个关节问题，允许机器人专家将精细控制编程到机械手中。

分子生物学家注意到了。

活细胞内的许多分子可以被认为是具有枢轴点或自由度的链，类似于微小的机器人手臂。这些分子根据化学定律弯曲和扭曲。肽及其细长的表亲，蛋白质通常必须采用精确的三维形状才能发挥作用。准确预测肽和蛋白质的复杂形状，让我这样的科学家能够理解它们的工作原理。

掌握大环

虽然大多数肽形成直链，但是称为大环的子集形成环。这种形状提供了独特的药理学优势。环状结构比软链更不灵活，使大环非常稳定。并且因为它们缺乏自由端，所以它们可以抵抗体内的快速降解 - 这是摄取肽的另一种常见命运。

天然大环化合物如环孢菌素是迄今为止发现的最有效的治疗剂。它们结合了小分子药物(如阿司匹林)的稳定性益处，以及大型抗体疗法(如赫赛汀)的特异性。制药行业的专家认为这类药用化合物“ 具有吸引力，尽管未被充分认识” 。

“在大自然中存在着巨大的多样性 - 在细菌，植物和一些哺乳动物中，” 科学新报告的主要作者Gaurav Bhardwaj说， “大自然已经根据自己的特殊功能进化了它们。”的确，很多天然大环素是毒素。环孢菌素，例如，显示抗真菌活性但也可作为作用在临床免疫抑制剂强大使得它可用作类风湿性关节炎治疗或防止移植器官排斥的。

生产新的大环化合物药物的流行策略涉及将药用有用的特征移植到其他安全和稳定的天然大环骨架上。“当它工作时，它的效果非常好，但我们可以自信地使用的数量有限的结构良好的结构，”Bhardwaj说。换句话说，药物设计师在制造新的大周期药物时只能获得一些起点。

为了创建更可靠的起点，他的团队使用广义运动闭合 - 机器人关节算法 - 来探索大循环可以采用的可能的构造或形状。

适应性强的算法

与键一样，宏周期的确切形状也很重要。用正确的构造构建一个，你可以解开一个新的治疗方法。

根据该报告的另一位主要作者维克拉姆·穆利根(Vikram Mulligan)的说法，对现实构造进行建模是“大周期设计中最难的部分之一”。但是由于机器人启发算法的效率，该团队能够以“相对较低的计算成本”实现似乎合理的构造的“近似详尽的采样”。

事实上，这些计算非常有效，大部分工作都不需要超级计算机，分子工程领域通常也是这样。相反，成千上万属于志愿者的智能手机联网在一起形成一个分布式计算网格，科学计算以可管理的块进行。

随着最初的智能手机数字运算完成，该团队对结果进行了仔细研究 - 收集了数百种前所未见的大环。当在实验室中化学合成十几种这样的化合物时，显示九种实际上采用预测的构象。换句话说，智能手机正在准确地渲染科学家现在可以优化的分子，以发挥其作为靶向药物的潜力。

该团队估计，由于这项工作，可以自信地用作药物设计起点的大环的数量从不到10个增加到200多个。许多新设计的大环化合物含有生物学中从未见过的化学特征。

迄今为止，大环肽药物在对抗癌症，心血管疾病，炎症和感染方面显示出前景。由于机器人技术的数学，一些智能手机和一些跨学科的思维，患者可能很快就会从这一有前景的分子中看到更多的好处。