Wyss研究所的分子机器人

DNA经常与包含生物体运作所需信息的教学书进行比较，其基因由不同的核苷酸A，G，C和T序列组成，这些序列与单词由不同排列组成的方式相呼应。字母表的字母。然而，DNA作为信息携带介质具有几个优势，其中之一是特别深刻的：基于其单独的核苷酸序列，单链DNA可以自组装，或与互补核苷酸结合形成完整的双 - 搁浅的螺旋，没有人为干预。这就像打印将书放在松散的纸上的指令，将它们放入装有胶水和纸板的盒子中，并观察它们自发地聚集在一起创建一本书，所有页面都按照正确的顺序排列。

但就像纸也可以用来制作折纸动物，杯子，甚至是房屋的墙壁一样，DNA也不仅限于传统的目的，作为制造蛋白质的遗传蓝图的被动存储库 - 它可以形成不同的形状通过控制As，Gs，Cs和Ts沿其长度的顺序，它可以提供不同的功能。哈佛大学Wyss生物启发工程研究所的一组科学家正在研究这种令人兴奋的DNA分子特性，他们问道：“我们可以用它们构建什么类型的系统和结构?”

他们决定建造机器人。

乍一看，DNA链之间似乎没有太大的相似性，比如，一架Roomba™或来自The Jetsons的机器人Rosie 。“将DNA与现代机器人相比，就像将一根绳子与拖拉机拖车相比较，”Wyss教员Wesley Wong博士说，哈佛医学院生物化学与分子药理学(BCMP)助理教授(HMS)和波士顿儿童医院的调查员。然而，尽管它们的物理形式存在巨大差异，但机器人和DNA共享编程以完成特定功能的能力 - 具有二进制计算机代码的机器人，具有其核苷酸序列的DNA分子。

认识到这种共性，Wyss研究所于2016年创建了跨学科的分子机器人计划，该计划将具有机器人学，分子生物学和纳米技术等不同学科经验的研究人员聚集在一起，协助并帮助通知彼此的工作以解决相似领域挑战。Wong是该倡议的创始成员，以及Wyss教授成员William Shih博士，HMS和Dana-Farber癌症研究所BCMP教授; 彭寅，博士，HMS系统生物学教授; 和Radhika Nagpal，博士，Fred Kavli哈佛大学John A. Paulson工程与应用科学学院(SEAS)计算机科学教授; 以及其他Wyss科学家和支持人员。

“我们不习惯在细胞内部分子做与计算机相同的事情。但他们正在从他们的环境中获取信息并采取行动作出回应 - 基因打开或关闭，蛋白质通道开放或关闭等等 - 以类似于计算机控制系统的方式，“施。“分子可以自己做很多事情，机器人通常会遇到麻烦(自动移动，自行组装，对环境做出反应等)，并且无需电机或外部电源即可完成所有这些操作，” Wyss创始董事Don Ingber，医学博士，博士，同时也是Judah Folkman血管生物学教授在HMS和波士顿儿童医院的血管生物学项目，以及SEAS的生物工程教授。“像DNA这样的可编程生物分子几乎具有创造变形纳米级器件和系统的无限潜力。”Molecular Robotics利用最近读取，编辑和编写DNA(如下一代测序和CRISPR)的技术的爆炸性来研究DNA及其单链表亲RNA的物理特性。“我们基本上不仅将DNA作为遗传物质，而且作为创造分子传感器，结构，计算机和致动器的一个令人难以置信的基石，可以与生物学相互作用或完全独立地运作，”Tom Schaus博士说。 ，Wyss研究所和分子机器人团队成员的职员科学家。

许多利用基于DNA的自组装的早期项目都是静态结构。这些包括DNA“翻盖”容器，可以编程打开并释放其内容以响应特定的触发器，以及DNA“砖块 ”，其核苷酸序列允许它们自发组装成三维形状，就像微小的Lego™砖块一样一起自动创作雕塑。这些结构中的许多是三维的，并且一些在单个完整结构中包含多达10,000个独特的DNA链。

DNA和RNA的可靠特异性(其中A总是与T或U结合，C总是与G结合)不仅允许构建静态结构，而且还允许编程感知和响应环境线索的动态系统，如传统机器人。例如，Molecular Robotics的科学家创造了一种新颖的，高度可控的机制，可以从体外短片段的混合物中自动构建新的DNA序列。它利用一组发夹形，共价修饰的DNA链，其中单链“悬垂”序列悬挂在发夹的一端。突出端序列可以与DNA的互补自由漂浮片段(“引物”)结合，并作为其延伸成双链DNA序列的模板。发夹排出新的双链，然后可以在随后的反应中重复使用以产生新链的多个拷贝。

这种延伸反应可以编程为仅在信号分子(例如特定RNA序列)存在下发生，并且可以通过“引物交换反应”(PER)连接在一起以产生更长的DNA产物链。反过来，PER可被编程为酶促切割和破坏特定RNA序列，记录某些生化事件发生的顺序，或产生用于DNA结构组装的组分。

PER反应也可以组合成一种称为“ 自动循环接近记录”(APR)的机制，它以DNA语言记录纳米级结构的几何结构。在这种情况下，独特的DNA发夹与不同的目标分子紧密相连，如果任何两个目标足够接近，则产生含有这两个目标的分子身份(“名称”)的新DNA片段，从而形成通过对新DNA进行测序确定的基础结构。

另一种称为“立式开关”的工具可用于对活细胞内的机械进行复杂而精确的控制。在这里，一种不同的，基于RNA的发夹被设计成当它与特定RNA分子结合时“开放”，在其内部暴露基因序列，该基因序列可以翻译成蛋白质，然后在细胞内执行某些功能。这些合成电路甚至可以用基于逻辑的序列构建，这些序列模仿计算机语言所基于的“AND”，“OR”和“NOT”系统，这可以防止发夹打开并且其基因被翻译，除非非常具体情况。

这种方法可以诱导缺乏特定蛋白质的细胞产生更多的细胞，或者作为合成免疫系统，当它检测到细胞中的给定问题时，产生杀死它的毒素以防止其扩散。感染或变成癌症。[toeholds]“因为我们对DNA和RNA的性质以及它们的碱基如何结合在一起有了透彻的理解，我们可以使用这种简单的机器来设计复杂的电路，使我们能够精确地与分子世界相互作用，”Yin说。“这是一种长期以来一直梦寐以求的能力，而现在，我们实际上已经成为现实。”

这种能力的潜在应用似乎无穷无尽。除了前面提到的工具之外，分子机器人研究人员还创造了与微观珠子相连的DNA环，以创建“卡尺”，既可以测量其他分子的大小，结构和刚度，也可以形成廉价蛋白质识别测试的基础。另一个进步是将单链DNA折叠成分子折纸以产生分子结构，而不是传统的双链DNA。一些学术项目已经进入商业领域。这些包括超分辨率显微镜的低成本替代方案，可以在单个样品(DNApaint)中成像多达100个不同的分子靶，以及多重成像技术 它将荧光探针整合到自我折叠的DNA结构中，并能同时显示超稀有的DNA和/或RNA分子。

工程分子机器的主要好处之一是它们很小，所以创建大量它们以完成任何一项任务(例如，通过身体循环以检测任何流氓癌症DNA)相对容易。然而，获得简单的单个分子相互作用以实现更复杂的集体任务(如传递癌症的信息)，这是一个重大的挑战，分子机器人中的机器人专家正在宏观上解决这个问题。规模与英寸长“Kilobots”。

从蚂蚁和蜜蜂等昆虫的殖民地中获取线索，Wyss研究人员正在开发成群的机器人，这些机器人本身功能有限，但可以通过反射红外光相互通信，形成复杂的形状和完成任务。从Kilobots研究中获得的见解可能类似于在尝试协调由DNA制成的分子机器人时解决类似问题所需的见解。

个体千斤顶自身的能力有限，但可以通过自主交流共同形成复杂的形状 - 类似于DNA自组装成可以执行功能的结构的分子。图片来源：哈佛大​​学威斯学院

“在群体机器人中，你有多个机器人可以自己探索自己的环境，相互交谈他们所发现的东西，然后得出一个集体结论。我们试图用DNA复制它，但它具有挑战性，因为就像Kilobots一样简单，它们在计算能力方面与DNA相比非常出色，“Wyss高级研究科学家Justin Werfel博士说。哈佛大学设计新兴实验室研究所所长。“我们试图突破这些真正愚蠢的小分子的极限，让它们以复杂的，集体的方式行事 - 这是DNA纳米技术的新前沿。”

鉴于挑战的规模和分子机器人计划已经存在的短暂时间，它已经取得了重大进展，发表了20多篇论文，两家公司(Ultivue和NuProbe)围绕其见解和发现创立。在DNA分子能够在人体尺度上完成纳米尺度的相同任务之前，可能需要多年的创造性思维，承担风险以及在成员的不同专业领域交换想法，但团队是决定看到它发生。

“我们与分子机器人的目标是解决难题人类目前面临使用更小，更简单的工具，如DNA的单回路或单Kilobot可以共同作用集体，而不是更大，更复杂的是很难发展，如果任何一个部分失败，就会变得无用，“Wong说。“这是一个肯定违背当前现状的想法，我们很幸运能够在Wyss研究所进行研究，它将具有共同目标和兴趣的人聚集在一起，创造出其他不存在的新事物。”