您现在的位置是:首页 >人工智能 > 2022-07-05 16:59:18 来源:
新的筛选技术可以加速和改进mRNA治疗
基于信使RNA或mRNA的疗法可以潜在地治疗多种疾病,包括癌症、遗传疾病,以及近年来世界所了解到的致命病毒。
为了发挥作用,这些药物必须直接输送到称为脂质纳米颗粒或LNP的纳米级脂肪气泡中的靶细胞——如果不能到达正确的细胞类型,mRNA就不是很好。
佐治亚理工学院和埃默里大学医学院的一组研究人员在改进这些定制运载工具的开发方面又迈出了一步,他们于6月30日在NatureNanotechnology上报告了他们的工作。JamesDahlman实验室的实习生CurtisDobrowolski和KalinaPaunovska开发了一个系统,使临床前纳米粒子研究更具预测性。他们的发现已经在影响这个不断发展的、竞争激烈的领域的研究方向。
“我对这项研究感到非常兴奋,并预计我们未来的大部分项目都会转向这种方法,”佐治亚理工学院和埃默里大学华莱士H.库尔特生物医学工程系副教授兼麦卡米什基金会早期职业教授Dahlman说。
事件排序
在过去的几年里,Dahlman与CoulterBME教授PhilipSantangelo在一家繁忙的研究企业合作。Santangelo的实验室开发mRNA疗法,而Dahlman的实验室使用LNP提供它。
为了加快测试LNP有效性的过程,Dahlman的团队开发了一种称为DNA条形码的技术。在这个过程中,研究人员插入一段与给定LNP对应的DNA片段。然后注射LNP,随后使用基因测序检查细胞是否存在“条形码”。该系统识别哪些条形码已达到哪些特定目标,突出显示最有前途的纳米粒子。由于可以一次读取许多DNA序列,条形码过程允许同时进行许多实验,从而加速了有效脂质纳米颗粒载体的发现。
DNA条形码显着改善了纳米颗粒的临床前筛选过程。但仍然存在影响药物输送的重大障碍。由于它们的多样性,细胞有点像移动的目标。Dahlman指出,以前被认为是同质的细胞是由不同的和不同的细胞亚群组成的。他的团队推测,这种化学和遗传异质性对LNP将mRNA疗法传递到细胞中的效果具有强大的影响。
“细胞不只有一种蛋白质来定义它们——它们很复杂,”达尔曼说。“它们可以通过多种事物的组合来定义,如果我们说实话,最好使用它们表达或不表达的所有基因来定义它们。”
为了检验他们的假设,研究人员开发了一种新工具来一次测量所有这些东西。他们的多组纳米粒子递送系统被称为单细胞纳米粒子靶向测序,或SENT-seq。
多组学方法
使用SENT-seq,研究人员能够量化LNP如何将DNA条形码和mRNA传递到细胞中,随后由mRNA药物促进的蛋白质生产,以及数千个单个细胞中的细胞身份。
这种多组学方法可能代表高通量LNP发现的重要飞跃。SENT-seq技术使团队能够识别出表现出特别高或低纳米颗粒摄取的细胞亚型,以及与这些亚型相关的基因。
因此,除了测试药物的功效以及某些细胞亚型如何对纳米粒子产生反应外,他们还在确定哪些基因参与了LNP的成功摄取。他们同时做这一切。
“数据表明,这些不同的细胞亚群对影响mRNA治疗效果的纳米颗粒有不同的反应,”Dahlman说。“还有很多工作要做,但我们认为能够同时读取高通量纳米粒子传递和细胞对纳米粒子的反应的能力将导致更好的mRNA治疗。”
共同主要作者Paunovska说,她和Dobrowolski“经过两个月的合作,有机地提出了SENT-seq系统的想法”。
Dahlman补充说:“我为Curtis、Kalina和团队在实验室所做的工作感到自豪。我认为这是我们工作中一个非常有趣阶段的开始。”